Les vaccins

 

Quelle sera l’immunité post infectieuse réelle ? Modeste, probablement de quelques mois à quelques années après une infection par CoV-2. Un peu comme la grippe.

Elle sera aussi probablement très cellulaire T car les infections respiratoires de ce type ne sont pas systémiques et il n’y a pas de virémies donc une réponse plus localisée. Et probablement une immunité moindre qu’après une rougeole ou une varicelle. Donc le vaccin va nécessiter assurément de multiples rappels.

Une synthèse au 10 juin par Jonathan Corum and Carl ZimmerJune du NYT (FS : comme quoi le journalisme peut encore être de qualité. Mais il est vrai, aux USA). Plus de 135 vaccins contre le coronavirus en développement. Plusieurs étapes avant la commercialisation :

1 - LES TESTS PRÉCLINIQUES : tester le candidat vaccin sur des animaux types souris ou singes pour produire une réponse immunitaire.

2 - ESSAIS DE PHASE I : tester le candidat vaccin sur un petit nombre de personnes pour tester l'innocuité et les doses et confirmer qu'il stimule le système immunitaire.

3 - PHASE II : tester le candidat vaccin sur des centaines de personnes réparties en groupes, tels que les enfants et les personnes âgées pour voir si le vaccin agit différemment et tester davantage la sécurité du vaccin et sa capacité à stimuler le système immunitaire.

PHASES COMBINÉES : Une autre façon d'accélérer le développement des vaccins est de combiner les phases. Certains font actuellement l'objet d'essais de phase I/II testés d’emblée des centaines de personnes. Les comités d’éthique et scientifiques doivent être vigilants.

 4 - PHASE III : Les scientifiques administrent le vaccin à des milliers de personnes pour voir combien d'entre elles sont infectées, par rapport aux volontaires qui ont reçu un placebo. Ces essais permettent de déterminer si le vaccin protège ou non contre le coronavirus.

5 - APPROBATION : Les autorités réglementaires de chaque pays examinent les résultats et décident d'approuver ou non le vaccin. Lors d’une pandémie, un vaccin peut recevoir une ATU avant d'être officiellement approuvé. Le programme du gouvernement américain "Operation Warp Speed" a sélectionné cinq projets de vaccins qui recevront des milliards de dollars de financement et de soutien fédéral avant qu'il n'y ait la preuve que les vaccins fonctionnent.

Vers un recours aux essais sous CHIM 

Des modèles d'infection humaine contrôlée (CHIM : Controlled Human Infection Models) ont été proposés comme stratégie pour accélérer le développement du vaccin contre le SRAS-CoV-2 alors que l’on ne dispose pas d'un traitement fiable contre le covid 19. Pas certain que l’éthique minimal soit toujours respectées dans certains pays… M.E. Deming and Others ; DOI: 10.1056/NEJMp2020076 | July 1, 2020.

Etat des lieux des essais en juillet 

Kevin P. O’Callaghan et al In JAMA  July 6, 2020. doi:10.1001/jama.2020.12190

Les différents principaux vaccins

1 - Vaccins génétiques : vaccins qui utilisent un ou plusieurs gènes du coronavirus qui coderont pour la synthèse de protéines pour provoquer une réponse immunitaire (FS : aucun pour l’heure n’a fait preuve d’efficacité en vaccinologie humaine). Bien que cette stratégie se soit révélée prometteuse dans les premières études, les vaccins à ARNm n'ont jamais été utilisés commercialement pour prévenir les infections. L'ARNm est l'étape intermédiaire entre la traduction de l'ADN et la production de protéines dans le cytoplasme. Les ARNm codant pour l'antigène de l'agent pathogène peut être délivré aux cellules humaines   pour la production d'antigène dans la cellule. Ce principe est unique en ce sens qu'il conduirait à une réponse immunogène robuste sans l'introduction de parties vivantes, tuées ou de sous-unités de l'agent pathogène en question. Toutefois,   l'ARNm est très sensible aux ribonucléases extracellulaires et  est rapidement dégradé, son utilisation dépend de l'inclusion d'un système complexe de livraison de lipides, qui n'est pas non plus testé. Ils sont l’oeuvre pour l'heure de biothèque en quête de rachat par les industriels plus que de réel objets de santé publiques.

- Le vaccin à ARNm de Moderna a mis au point l'ARNm-1273, un vaccin à ARNm encapsulé dans des nanoparticules lipidiques qui code pour une protéine de pointe (S) stabilisée par préfusion du SRAS-CoV-2. Moderna  a fait le coup de bourse avec des données de phase I sur huit personnes (!). Dans le cadre "Warp Speed", la société américaine démarre donc ses essais de phase III en juillet et espère que les vaccins seront prêts début 2021. Ce candidat vaccin est actuellement testé dans un essai de doses de phase 2a qui a recruté 600 participants adultes.  Les spécialistes sont plus prudents ! A l'évidence on est dans le ‘’business’’ et aucun vaccin de ce type n’a jamais fait preuve d’efficacité clinique. Moderna, une société de biotechnologie du Massachusetts,  Ce programme est soutenu par une subvention de 483 millions de dollars de la Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA). 

- La société allemande BioNTech a conclu des collaborations avec Pfizer, basée à New York, et Fosun Pharma en Chine pour développer un vaccin à ARNm. Bénéficiaire de Warp Speed, Pfizer espère disposer de quelques millions de doses pour un usage d'urgence à l'automne si TVB (?). Ce vaccin est basé sur l'ARNm encapsulé dans des nanoparticules de lipides qui codent pour la protéine (S). Actuellement, les développeurs mènent des essais de phase 1-2 qui se concentrent sur des études de dosage parmi 4 candidats, en utilisant des régimes à 1 ou 2 doses. Pfizer et BioNTech n'ont pas sollicité le soutien financier du gouvernement américain pour le développement de leur produit.

- la société US Inovio rapporte en mai que son vaccin à base d'ADN des anticorps chez les souris. Des essais d'innocuité chez l'homme sont actuellement en cours aux États-Unis et commenceront en Corée du Sud à la fin du mois de juin.

- Les chercheurs de l'Imperial College de Londres ont mis au point un vaccin à ARN "auto-amplifié", qui stimule la production d'une protéine virale destinée à stimuler le système immunitaire. Ils prévoient de commencer les essais de phase I/II mi 15 juin, et se sont associés à Morningside Ventures pour fabriquer et distribuer le vaccin par l'intermédiaire d'une nouvelle société appelée VacEquity Global Health.

- En mars, l'administration Trump a essayer à déplacer Curevac d'Allemagne vers les US. Un vaccin antirabique sur modèle d'ARN a passé avec succès les essais de sécurité de la phase I. La société a déclaré que son usine allemande peut fabriquer des centaines de millions de vaccins par an. 

2 - Vaccins à vecteur viral : ils utilisent un virus partenaire non pathogène pour injecter des gènes de coronavirus dans les cellules et provoquer une réponse immunitaire. Les vaccins à vecteur viral réplicable reposent sur le concept selon lequel les vaccins vivants atténués, dont la capacité de réplication reste intacte, ont tendance à avoir des réponses immunogènes plus robustes et plus durables que les vaccins tués ou sous-unités, qui nécessitent souvent plusieurs doses ou adjuvants. Les vaccins à vecteurs viraux, plutôt que d'utiliser des versions atténuées de l'agent pathogène, utilisent d'autres virus (le vecteur) capables de se répliquer pour transférer les gènes producteurs d'antigènes de l'agent pathogène cible aux cellules humaines. L'exemple le plus récent d'un vaccin viral capable de se répliquer avec succès est le vaccin Ebola de Merck Sharp & Dohme, Erveo avec un vecteur viral recombinant du virus de la stomatite vésiculeuse (rVSV), et une protéine de surface de l'Ebolavirus du Zaïre (EBOV).

- Un vaccin britanno-suédois AstraZeneca et l'université d'Oxford est basé sur un adénovirus de chimpanzé appelé ChAdOx1. Le vaccin a été soumis à des essais de phase I et commence les essais de phase II/III en Angleterre et au Brésil. Soutenu par Warp Speed, pourrait permettre de fournir des vaccins d'urgence d'ici octobre. C’EST CE VACCIN QUI EST PRÉEMPTÉ PAR LA FRANCE ET 4 AUTRES PAYS EUROPÉENS dans l'espoir d’une efficacité. AZ a déjà lancé la production pour être au RDV cet automne avec plus de 80 millions de doses. En espérant pour tous qu’elles soient efficaces. MAIS CELA SEMBLE UN CHOIX JUDICIEUX compte tenu de l’expérience adénovirale sur Ebola et du sérieux du fabricant. AstraZeneca a reçu du BARDA un financement de 1,2 milliard de dollars pour le développement de son produit.

- Le chinois CanSino Biologics teste un vaccin basé sur un adénovirus Ad5, en partenariat avec l'Institut de biologie de l'Académie des sciences médicales militaires du pays. En mai, ils ont publié un article dans le Lancet le 1er essai de phase I. Ce candidat vaccin CanVino COVID-19 approuvé pour une utilisation chez les militaires en Chine : la Commission militaire centrale de Chine a approuvé le 25 juin l’utilisation du CanSino Biologics Ad5-nCoV contre le SARS-CoV-2 par les militaires pour une période d’un an. CanSino Biologics Ad5-nCoV a été développé conjointement par CanSino et un institut de recherche de l'Académie des sciences militaires (AMS). Les vaccinations viennent de débuter début juillet. 

- Le Beth Israel Deaconess Medical Center à Boston teste un vaccin sur adénovirus Ad26 chez les singes. Johnson & Johnson, bénéficiaire de Warp Speed, a annoncé en juin qu'ils commencent les essais de phase I/II fin juillet avec replication-defective adenovirus type 26 vector (Ad26.COV2-S) démarre une phase 2-2a (avec $456 millions de soutien du BARDA) 

- Novartis fabriquera un vaccin virus adéno-associé développé par le Massachusetts Eye and Ear Hospital. Les essais de phase I devraient commencer à la fin de 2020.

- Merck a annoncé en Mai qu'elle développait un vaccin à partir du VSV virus de la stomatite vésiculeuse approche qu'elle a utilisée avec succès pour produire le seul vaccin approuvé contre le virus Ebola. La société est partenaire de IAVI.

3 - Vaccins avec protéines virales : utilisent une protéine ou un fragment pour provoquer une réponse immunitaire.

 - Novavax, USA , a commencé un essai de phase I/II sur un vaccin composé particules portant des fragments de protéines de coronavirus. La Coalition for Epidemic Preparedness Innovations investit 384 millions de dollars.

- Clover Biopharmaceuticals son vaccin protéine serait proposé avec l’adjuvant GSK pour stimuler davantage le système immunitaire.

- Suite au SRAS en 2002 le Baylor College of Medicine a développé un vaccin anti SARS-CoV-1 prometteur mais avait stoppé les recherches les soutiens ayant disparus (!). Les chercheurs relancent le projet en partenariat .

- Un vaccin en cours de développement par l'université de Pittsburgh, appelé PittCoVacc, est un patch cutané muni de 400 minuscules aiguilles en sucre. Lorsqu'elles sont placées sur la peau, les aiguilles se dissolvent et libèrent des protéines virales dans l'organisme.

- L'université du Queensland et la société CSL ont annoncé un partenariat pour lancer des essais de phase I, GSK fournissant l’adjuvant.

- Sanofi produira ses protéines virales en utilisant des baculovirus modifiés. GSK fournissant son puissant adjuvant Sanofi déclare qu'elle pourrait produire au moins 600 millions de doses par an si le vaccin est efficace, les essais sont en cours.

- Le vaccin de Vaxart serait une tablette orale contenant différentes protéines virales sur la base de son expérience de vaccin oral anti H1N1 (Publié in Lancet Infectious Diseases) après une seule dose. Se prépare à des essais de phase I pour l'été 2020 avec KindredBio.

4 - Vaccins à virus entier : vaccins ‘à l’ancienne ‘qui utilisent une culture inactivée du coronavirus. 

- Sinovac Biotech teste un vaccin inactivé appelé CoronaVac dans le cadre d'essais de phase II et construit une installation permettant de fabriquer jusqu'à 100 millions de doses par an.

- Sinopharm a commencé les essais de phase I/II sur virus vaccinaux inactivés. La société a annoncé qu'elle a construit une installation à Pékin pour fabriquer jusqu'à 200 millions de vaccins par an.

- L'Institut de biologie médicale de l'Académie chinoise des sciences médicales mènent un essai de phase I 

- De la Biotech Bharat en Inde et The Indian Council Medical Research, le Covaxin a été approuvée pour les essais cliniques de phase I et de phase II. Souche indienne de SARS-CoV-2 atténuée. Il est prévu de lancer ce vaccin pour la population au plus tard le 15 août 2020, après l'achèvement de tous les essais cliniques. (FS : personne de sensé ne peut y croire)

Protection indirecte par le BCG et autres vaccins

Le BCG et des vaccination de l’enfant comme celle contre la rougeole pourrait également être une piste de protection anti SARS-CoV-2. Ce qui expliquerait que les enfants sont moins atteints que les adultes même si la vaccination contre le BCG n’a plus cours en France sauf IDF depuis 13 ans. A l’inverse, les personnes âgées même vaccinées ne bénéficieraient plus de cet effet protecteur. (Camille Locht, directeur de recherche INSERM, IPL). Cette théorie n’est plus d’actualité.